Στο χρονολόγιο της ελληνικής μυθολογίας, το όνομα του Επιμηθέα αποκτά σημασία κατά τη διάρκεια της Τιτανομαχίας, του δεκαετούς πολέμου μεταξύ των Τιτάνων και του Δία.

Με την ευρύτερη έννοια, η Τιτανομαχία είδε τους Τιτάνες, υπό την ηγεσία του Κρόνου και του Άτλαντα, να πολεμούν εναντίον του Δία και των αδελφών του. Ο Μενέτιος θα ενωθεί με τον Άτλαντα πολεμώντας για τους Τιτάνες, αλλά Προμηθέας και ο Επιμηθέας παρέμεινε ουδέτερος

Αυτή η ουδετερότητα σήμαινε ότι μετά τον πόλεμο, τον οποίο φυσικά ο Δίας έκανε, ο Επιμηθέας και ο Προμηθέας δεν τιμωρήθηκαν όπως οι άλλοι Τιτάνες. Πράγματι, μετά τον πόλεμο, ο Δίας θα έδινε στον Επιμηθέα και στον αδελφό του μια σημαντική δουλειά.

Ο Δίας επιθυμούσε να κατοικήσει τη γη με ζώα και ανθρώπους, με τον άνθρωπο να είναι ιδιαίτερα σημαντικός, γιατί αυτός θα ήταν που θα λάτρευε και θα έκανε θυσίες στους θεούς. Ο άνθρωπος και το ζώο κατασκευάστηκαν από πηλό, και στη συνέχεια Επιμηθέας και ο Προμηθέας ανέλαβαν την ευθύνη της κατανομής των δεξιοτήτων και των χαρακτηριστικών που είχαν δημιουργηθεί από άλλους θεούς μεταξύ των κανονικά δημιουργημένων μορφών ζωής.

Ο Επιμηθέας θα αναλάμβανε πρόθυμα τον πρωταρχικό ρόλο της διανομής των δεξιοτήτων, ενώ ο Προμηθέας θα έλεγχε τη δουλειά του αδελφού του, προτού απελευθερώσει τα έτοιμα πλάσματα στον κόσμο. Ο Επιμηθέας θα εξασφάλιζε ότι κανένα πλάσμα δεν θα έμενε χωρίς εξοπλισμό, και ενώ σε ορισμένα πλάσματα δόθηκαν οι δεξιότητες του θηρευτή, σε άλλα δόθηκαν δεξιότητες ταχύτητας, σκάψιμο ή πτήση για να αποφεύγουν τους θηρευτές.

Το όνομα του Επιμηθέα όμως σημαίνει "Μετά τη σκέψη", και ο Τιτάνας δεν είχε σχεδιάσει εκ των προτέρων, διότι όταν ήρθε η ώρα να παρέχει δεξιότητες και χαρακτηριστικά για τον άνθρωπο, ο Επιμηθέας διαπίστωσε ότι δεν του είχε απομείνει κανένα.

Ο Δίας δεν θα παρείχε περισσότερες ιδιότητες και ήταν πρόθυμος να αφήσει τον άνθρωπο να βγει απροστάτευτος στον κόσμο, ο Προμηθέας όμως είχε άλλες ιδέες και έτσι ο αδελφός του Επιμηθέα πήγε στα εργαστήρια των άλλων θεών και έκλεψε δεξιότητες που θα μπορούσε να δώσει στον άνθρωπο. Αυτές οι δεξιότητες θα περιλάμβαναν στοιχεία σοφίας που είχαν κλαπεί από την Αθηνά.

Ο άνθρωπος λοιπόν πήγε στον κόσμο με τις δεξιότητες που χρειαζόταν για να επιβιώσει. Η κλοπή αυτών των δεξιοτήτων όμως θα ήταν το πρώτο παράπτωμα του Προμηθέα, και τελικά, όταν τα παραπτώματα αθροίζονταν, ο Τιτάνας θα τιμωρούνταν από τον Δία. Πριν ο Προμηθέας απομακρυνθεί και δεθεί σε ένα βουνό, προειδοποίησε τον Επιμηθέα να μη δεχτεί δώρα από τον Δία ή το σόι του.

Ο Επιμηθέας όμως δεν είχε εξοργίσει τον Δία, σε αντίθεση με τον Προμηθέα, και έτσι ο Τιτάνας παρέμεινε ελεύθερος και έζησε αρκετά ευτυχισμένος ανάμεσα στους άλλους Έλληνες θεούς και θεές. Ο Δίας όμως είχε εξοργιστεί από τις πράξεις του ανθρώπου, ο οποίος είχε βοηθηθεί από τον Προμηθέα, και ο Επιμηθέας παρασύρθηκε έμμεσα σε αυτή την τιμωρία.

Ο Ήφαιστος διατάχθηκε να κατασκευάσει μια γυναίκα από μέταλλο, και όταν αυτή η γυναίκα πήρε ζωή από τον Δία, παρουσιάστηκε στον Επιμηθέα για να γίνει σύζυγός του. Ο Επιμηθέας δέχτηκε πρόθυμα αυτή την όμορφη γυναίκα ως σύζυγό του, ξεχνώντας την προειδοποίηση που του είχε δώσει ο Προμηθέας. Αυτή η γυναίκα όμως δεν ήταν μια συνηθισμένη γυναίκα, γιατί ήταν Πανδώρα , και η περιέργεια της Πανδώρας ήταν αυτή που είδε τις κακουχίες και το κακό να απελευθερώνονται στον κόσμο.

Το δώρο της Πανδώρας μπορεί να μην ήταν ωφέλιμο για τον άνθρωπο, αλλά ο Επιμηθέας και η Πανδώρα έζησαν ευτυχισμένοι μαζί ως αντρόγυνο. Η σχέση τους θα έφερνε στον κόσμο μια κόρη με το όνομα Πύρρα. Η Πύρρα θα γινόταν διάσημη στην ελληνική μυθολογία, καθώς σε ορισμένες ιστορίες είναι η μία από τους δύο θνητούς, μαζί με τον σύζυγό της Δευκαλίωνα, που επέζησαν από τον μεγάλο κατακλυσμό που έστειλε ο Δίας για να εξαλείψει τον άνθρωπο.